Nieuwe serum
kreatinine standaardisatie-implicaties voor TDM
mw.
C. Cobbaert,
Amphia Ziekenhuis Breda en
C.
Neef, Apotheek Academisch Ziekenhuis Maastricht
Achtergrond,
fact and figures
Door
nieuwe Europese regelgeving (IVD richtlijn 98/79/EC) betreffende medische
hulpmiddelen voor in-vitro diagnostiek, omgezet in het koninklijk besluit 385
van 22 juni 2001 en gepubliceerd in het Nederlands Staatsblad, werden in de
Europese Unie diagnostica fabrikanten in de periode 2002-2003 verplicht de
kreatinine standaardisatie te herzien. Kreatinine
bepalingsmethoden dienden volgens de nieuwe regelgeving geijkt te worden ten
opzichte van een standaard van “een hogere orde”, met behulp van een
internationaal erkend referentiesysteem (www.bipm.org).
Door de herijking worden doorgaans 5-20% lagere serum kreatinine (sCr)
meetwaarden gerapporteerd t.o.v. de meetwaarden bij de conventionele
standaardisatie.
Daarnaast
is door o.a. de Amerikaanse National Kidney Disease Education Programme (NKDEP)
een campagne opgezet voor vroegtijdige opsporing van nierbeschadiging.
Deze campagne kent ook navolging in Nederland.
DE NKDEP laboratoriumwerkgroep bepleit daarbij dat klinisch chemische
laboratoria bij iedere serum kreatinine aanvraag in een stabiele patiënt een
geschatte GFR (eGFR of estimated GFR) mee rapporteren, berekend op basis van de
MDRD formule. De MDRD formule laat een urine-vrije schatting toe van de
nierfunctie, op basis van serum kreatinine, geslacht, leeftijd en ras. De
kreatinine herstandaardisatie werkt ook hier door aangezien de 5-20% verlaging
in serum kreatinine waarden t.g.v. herijking van de kreatinine bepaling een
quasi evenredige verhoging van de geschatte
GFR of de gemeten kreatinine klaring meebrengt. Met mogelijk consequenties voor
geneesmiddelendoseringen.
Door
de vele bronnen die eGFR variabiliteit veroorzaken (patiëntgebonden
biologische variatie; biologische variatie van de serum en urine filtratie
merkers; collectiefouten bij de 24-uurs urine verzameling; tekortkomingen en/of
fouten in de kreatinine bepalingen door interferenties, imprecisie en calibratie
bias, alsook door inherente tekortkomingen van de eGFR vergelijkingen zelf)
heeft de NKDEP werkgroep bepaald dat een eGFR formule die in 90% van de gevallen
max. 30% afwijkt t.o.v. een gemeten klaring met inuline of 125 I-iodothalamaat
een acceptabel screening- en monitoring tool is voor detectie van chronische
nierinsufficiëntie (CNI). Daarnaast
beveelt NKDEP aan dat de bijdrage van de totale meetfout, een foutenbudget dat
imprecisie en calibratiebias combineert, max. 10% mag bedragen in het kritische
serum kreatinine gebied van 88-133 µmol/L (www.nkdep.nih.gov).
De
praktijk in klinisch chemisch Nederland illustreert evenwel dat de combinatie
van totale meetfout (som van calibratie bias en random variatie) met
aanwezigheid van interfererende stoffen in de patiëntenmonsters (cave: pseudochromogenen
bij Jaffé reacties) en beperkingen
inherent aan de eGFR formule vaak leiden tot overschrijding van de 30%
aanbeveling van de NKDEP werkgroep. Met
name de kreatinine bepalingsmethoden o.b.v. Jaffé technieken blijken inferieur!
De enzymatische methoden laten wel toe om binnen het “total error”
budget te blijven. Om juiste eGFR
waarden te rapporteren verdient het aanbeveling om over te gaan op specifieke
(enzymatische) kreatinine bepalingsmethoden.
Aanbeveling
van het gebruik van MDRD als schatter voor eGFR brengt mee dat laboratoria
mogelijkerwijs overgaan van Cockcroft en Gault naar MDRD.
Cockcroft en Gault (CG; klaring in ml/min) is van oudsher geijkt op de
kreatinine klaring, en is derhalve een maat voor glomerulaire filtratie én
tubulaire secretie. MDRD
daarentegen is afgeijkt op GFR (in ml/min/1.73 m2) en is derhalve een
maat voor de zuivere glomerulaire filtratie.
Bij ogenschijnlijk gezonde patiënten bedraagt de tubulaire secretie 20%.
Bij invoering van de MDRD formule worden, op grond van de definitie, 20%
lagere klaringen verwacht t.o.v. de originele, niet gecorrigeerde CG.
MDRD
is een betere schatter dan CG voor vroege opsporing CNI; MDRD is evenwel niet
gevalideerd als zijnde beter dan CG voor GM-dosisaanpassingen in een brede patiëntgroep.
Wat
zijn de consequenties van serum kreatinine herstandaardisatie en MDRD
implementatie?
Met
de kreatinine herstandaardisatie is “metrologische traceerbaarheid”
geborgd. Echter, voor met name TDM is de relatie met de conventionele serum
kreatinine calibratie en de oude formules verbroken.
De situatie verschilt bovendien
per klinisch chemisch laboratorium, naargelang de historische uitgangssituatie
van het laboratorium.
Om
de “klinische traceerbaarheid” op te helderen kunnen de volgende
adviezen overwogen worden:
§
Informeer
bij uw klinisch chemisch lab naar de in gebruik zijnde kreatinine methodiek en
naar de wijze van standaardisatie van sCr (conventioneel versus IDMS gebaseerd);
informeer ook -indien van toepassing- naar de gebruikte eGFR formule en naar
impact van de overgang.
§
Verifieer
of de GM-doseertabellen al of niet gebaseerd zijn op kreatinine methodologie met
conventionele dan wel IDMS-gebaseerde calibratie, en/of op Cockcroft & Gault
(CG) dan wel op MDRD.
§
T.g.v.
sCr herijking, eventueel met overgang naar kreat. enzymatisch, zijn de nieuwe
sCr waarden bij volwassenen 5 tot 20% lager en de eGFR waarden 5 tot 20% hoger.
Verhoog zonodig het sCr met 5-20% om de link met de “oude” doseeradviezen te
behouden.
§
T.g.v.
overgang van CG (zonder ideaal gewicht of andere lichaamsoppervlakte correcties)
naar MDRD zijn de gerapporteerde eGFR waarden op basis van MDRD per definitie
(20%) lager.
§
Per
lab zijn de gevolgen van recalibratie en formulewijziging verschillend,
afhangende van de historische uitgangssituatie.
§
Doorgaans
wordt een niet al te grote impact op het doseeradvies verwacht in geval van
discrete doseerschema’s. Er is
wel degelijk risico op over- dan wel onderdosering bij borderline CrCl of eGFR.
§
Bij
introductie nieuwe GM dient farmaceutische industrie aangespoord te worden om
farmacokinetische studies uit te voeren met herijkte sCr bepalingsmethoden.
Algemene conclusies
§
Kreatinine
herstandaardisatie beoogt mondiale uitwisselbaarheid van kreatinine
meetwaarden en metrologische traceerbaarheid.
De recent doorgevoerde kreatinine herstandaardisatie heeft 5-20% lagere
serum kreatinine waarden meegebracht.
§
Landelijk
onderzoek toont aan dat juiste kreatinine meetresultaten worden gevonden bij met
name de meer specifieke, enzymatische bepalingsmethoden. Niet specifieke Jaffé
bepalingsmethoden blijven slecht presteren. Logisch: specificiteitsproblematiek kan niet opgelost worden
door herstandaardisatie.
§
Niet
specificiteit van Jaffé methoden draagt bovendien bij aan onjuiste kreatinine
klaringen c.q. schattingen van de nierfunctie (onderschatting).
Compenseren van Jaffé meetresultaten met een constante factor biedt een
gedeeltelijke oplossing bij volwassenen, maar is ongeschikt bij kinderen door
overschatting van de eGFR. Richting
klinisch chemische laboratoria verdient het dringend aanbeveling om inferieure
kreatinine bepalingsmethoden te verlaten, teneinde de variabiliteit op eGFR
schattingen te beperken, conform de aanbevelingen van NKDEP.
§
De
doorgevoerde kreatinine herstandaardisatie vereist niet alleen aanpassing van de
serum kreatinine referentiewaarden, maar heeft ook impact op de uitkomsten van
afgeleide formules voor kreatinine klaring of eGFR!
Zo heeft de herstandaardisatie bijstelling van de MDRD formule met een
factor x 0.95 gevergd.
§
Overgaan
van Cockcroft & Gault naar MDRD-berekening brengt daarnaast, omwille van het
definitieverschil, mee dat de eGFR schattingen gemiddeld 20% lager liggen.
§
Zowel
de recente kreatinine herstandaardisatie als de MDRD-eGFR implementatie vergen
dat er omzichtig wordt omgegaan met het gebruik van historische nomogrammen of
doseeradviezen bij geneesmiddelen die via de nier worden geklaard.
Omdat de uitgangssituatie verschilt per lab is overleg met de lokale
klinisch chemicus van belang om de lokale situatie in beeld te brengen teneinde
te kunnen anticiperen op over- of onderdosering van renaal geklaarde
geneesmiddelen.
De
gevolgen van de veranderde nierfunctie bepaling en/of berekening
Zoals hiervoor al is
geschetst zijn er twee veranderingen waar rekening mee moet worden gehouden: de
bepalingstechniek en de berekening van de (geschatte) creatinine klaring of de
Glomerulaire Filtratie Snelheid (eGFR). Gebruik van één van deze twee
parameters Clcreat of eGFR) kan voor het doseren van geneesmiddelen twee
gevolgen hebben, die hier voor het gemak als de relatieve en de absolute methode
aangeduid worden. Aan de hand van twee geneesmiddelen zal getoond worden wat de
gevolgen van deze veranderingen zijn.
De relatieve methode:
Voorbeeld geneesmiddel is hier een aminoglycoside, gentamicine. Voor de start
van de therapie is het niet nodig de nierfunctie te kennen: de start dosis is
onafhankelijk van de klaring. Meestal starten we met 4-6 mg/kg. Voor het
uitrekenen van het doseerinterval hebben we wel de nierfunctie nodig. Meestal
wordt hier de creatinine klaring voor gebruikt, met als berekening die volgens
Cockroft en Gault (C&G). In TDM praktijk in Nederland is het niet
ongebruikelijk de formule van Jelliffe (Jelliffe II) hiervoor te gebruiken.
Vervolgens wrodt de uitscheidingseliminatie constante berekend volgens de
formule Ke = Knr + Kslope x CLcreat. Hierin is Ke de uitscheidingssnelheids
constante (omgekeerd evenredig aan de halfwaarde tijd), Knr de non-renale
klaring en Kslope de factor waar de CLcreat mee vermenigvuldigd moet worden. In
de populatiekinetiek is de Kslope berekend gebruikmakend
van de berekening van de CLcreat mbv C&G. Bij TDM berekeningen wordt
voor de individuele patient deze faktor individueel bepaald. Wordt de
creatinineklaring nu anders bepaald of berekend, dan wijkt de CLcreat af en is
daarmee de Kslope niet meer de goede parameter. Correctie van de Kslope met
dezelfde factor als de CLcreat afwijkt als gevolg van nieuwe bepaling of
berekening is dan aangewezen om geen afwijkingen in Ke te krijgen. Voorbeeld:
CLcreat is 70 ml/min in de oude situatie. In de herberekende situatie wordt deze
afgegeven als 84 ml/min, 20% hoger. Als nu Kslope 20% lager wordt ingesteld
(populatiegemiddelde is voor gentamicine 0.0024) dan wordt deze waarde 0.00288.
Voeren we deze waarde in in de formule die het kinetiek programma gebruikt dan
kan hier gewoon verder mee gerekend worden en zullen de doseeradviezen niet
afwijken.
Een alternatief is na de eerste direct twee spiegels af te nemen en de
halfwaardetijd van gentamicine in deze patiënt direct uit te rekenen. Daarmee
wordt in feite de Kslope van deze patiënt berekend bij de opgegeven/gebruikte
waarde voor de creatinine klaring.
Als conclusie kan gesteld worden dat voor geneesmiddelen waarbij TDM gedaan
wordt de veranderde waarden voor de creatinineklaring of de GFR geen gevolgen
heeft.
De absolute methode
Voorbeeld geneesmiddel hier is carboplatin. De dosis van carboplatin wordt
bepaald met behulp van de formule van Calvert:
Dosis = AUC x (25 + GFR) De AUC staat hier voor het oppervlak onder de
concentratie tijd curve van carboplatin, nodig voor de behandeling van een
bepaalde kanker. De AUC varieert van 4 – 7. Om inzicht te krijgen in de
gevolgen van de veranderde GFR waarde, is het goed de totale nauwkeurigheid van
de Calvert formule te bekijken. Bij de vaststelling van de vereiste dosis voor
een betreffende aandoening spelen de marges van de bepaling van de GFR, de
meetfout in de concentratie en de bepaling van de AUC een grote rol. Alles bij
elkaar opgeteld (afwijking GRF +/- 3% , creatinine bepaling +/- 5%, AUC
berekening 10%) kan deze fout oploopen tot 18%. Dit betekent dat bij een dosis
van 500 mg bij een 70 jarige patiënt met een creatinineklaring (!) van 75
ml/min een AUC bereikt wordt tussen 4.1 – 5.9, een dosis van 600 mg geeft een
spreiding van 4.9 – 7.1 en 700 mg een spreiding van 5.6 – 8.3 . Wat is nu
nog het onderscheid tussen een AUC van 5,6 of 7?
De
plaats van cytochroombepalingen in de TDM
J.
v.d. Weide, St. Jansdal Ziekenhuis Harderwijk
Geneesmiddelen
grijpen in het lichaam aan op verschillende eiwitten, zoals receptoren,
transporteiwitten en enzymen. Afwijkingen in deze eiwitten kunnen leiden tot een
afwijkende respons op de medicatie. Binnen de farmacogenetica wordt deze relatie
onderzocht. De interactie tussen genen en geneesmiddelen laat zich goed
beschrijven aan de hand van de cytochroom P450 enzymsystemen.
Cytochroom P450 enzymen spelen een belangrijke rol bij het metabolisme van een
groot aantal geneesmiddelen. Hieronder vallen ondermeer bepaalde antibiotica,
β-blokkers, glucoseverlagende middelen, anticoagulantia, en veel
psychofarmaca. Tot dusver zijn er >30 cytochroom enzymen geïdentificeerd.
Van veel van deze cytochroom P450 enzymen zijn inmiddels afwijkingen in de
genetische volgorde bekend. Deze kunnen leiden tot grote interindividuele
verschillen in de snelheid waarmee geneesmiddelen gemetaboliseerd worden. Bij
langzame metaboliseerders bestaat de kans op een te hoge bloedspiegel en
bijwerkingen. Bij mensen die een versneld metabolisme hebben, wordt mogelijk de
therapeutische serumconcentratie niet bereikt: een normdosering zal bij hen
veelal minder effectief zijn. Daarentegen zijn zogeheten prodrugs
(geneesmiddelen die werkzaam worden nadat ze door een enzym zijn omgezet in een
actieve stof) minder werkzaam bij langzame metaboliseerders.
Genotypering van cytochroom P450 enzymactiviteit speelt dus een grote rol bij
het voorspellen van gewenste en ongewenste geneesmiddeleffecten. Wanneer het
bekend is dat een patiënt een afwijking heeft in het cytochroom metabolisme,
kan hiermee vervolgens rekening gehouden worden bij de keuze van de medicatie
(en dosering). Op deze manier kan ook bij deze patiënten een therapeutische
dosering bereikt worden.
Daarnaast is het mogelijk zo dat patiënten met een afwijkend cytochroom P450
metabolisme vaker last hebben van bijwerkingen.
De activiteit van
cytochroom P450 enzymen hangt echter niet alleen af van de genetische factoren.
Ook omgevingsfactoren, zoals co-medicatie, dieet of roken kunnen een rol spelen.
Sommige geneesmiddelen
kunnen specifieke cytochroom P450 enzymen remmen of juist induceren. Hierdoor
kan het metabolisme van eventuele co-medicatie ernstig gestoord worden. Ook
bepaalde voedingsproducten, denk hierbij bijv. aan grapefruitsap of st.
Janskruid, kunnen effect hebben op de enzymactiviteit. Daarnaast heeft ook roken
een grote invloed op de activiteit van bepaalde cytochroom P450 enzymen. Uit
onderzoek binnen GGz Meerkanten is bijv. gebleken dat mensen die roken gemiddeld
een twee maal hogere dosering van het antipsychoticum clozapine nodig hebben om
een therapeutische spiegel te bereiken.
Ook interne factoren, zoals ziekte, leeftijd en geslacht, spelen een belangrijke
rol. Het moge duidelijk zijn dat een verminderde leverfunctie tot een vertraagd
metabolisme kan leiden. Ook op oudere leeftijd neemt de metabole capaciteit
af.
Genotypering
en bloedspiegelbepaling
Afwijkingen in de
geneesmiddelspiegel zijn dus niet altijd te verklaren door het genotype. Wanneer
alleen eenmalig een genotypering gedaan zou worden, zouden veel afwijkingen in
serumconcentraties niet opgemerkt worden. Daarom kan het belangrijk zijn
geneesmiddelspiegels te laten bepalen. Afwijkende spiegels kunnen vervolgens
mogelijk door een afwijkende genotypering verklaard worden. Is het eenmaal
bekend dat er sprake is van een afwijkend metabolisme, dan kan daar bij de keuze
en dosering van de medicatie voortaan rekening mee gehouden worden.
Binnen
de GGz Meerkanten wordt routinematig bij iedere nieuwe patiënt zowel een
genotypering voor een aantal cytochroom P450 enzymen uitgevoerd, als de
geneesmiddel spiegel bepaald volgens protocol. Bij ca. 12% van de patiënten
wordt hierbij een afwijkend metabolisme vastgesteld. Bij hen is aanpassing van
de dosering en/of (co)medicatie noodzakelijk.