Zin en Onzin
van Therapeutic Drug Monitoring
bij Antibiotica
J. Mouton ,
CWZ Nijmegen en
C. Neef, Medisch Spectrum Twente
Er wordt een nieuw
geneesmiddel ontwikkeld. Hiervan worden de farmacokinetische eigenschappen
bepaald door in een aantal vrijwilligers en later in een groep patiënten
bloed- of serumspiegels te meten. Uit deze spiegels worden de klaring,
het verdelingsvolume, de halfwaardetijd, AUC (oppervlakte onder de curve)
berekend. Deze waarden noemen we – mits adequaat verzameld en berekend de
populatie gegevens. Vervolgens wordt het geneesmiddel toegepast en proberen we
de patiënt zo goed mogelijk te behandelen. Als de therapeutische range van het
geneesmiddel gering is, of er een minimale concentratie gehandhaafd moet blijven
worden er bloedspiegels afgenomen teneinde te controleren of we in de gewenste
range zitten. Door gebruik te maken van de gegevens uit
populatiestudies kunnen we de individuele farmacokinetische parameters
berekenen en hiermee het doseerregime voor die patiënt optimaliseren.
Er zitten nogal wat
haken en ogen aan deze techniek: hoe betrouwbaar is de populatie samengesteld?
Behoort onze patiënt wel tot de gekozen populatie?
Een mooi voorbeeld
is het verdelingsvolume van aminoglycosiden. Uit populatiestudies blijkt dat dit
volume varieert van 0,20 mg/L tot 0,60 mg/L . Er kunnen twee populaties
onderscheiden worden, één met een Vd van 0,25 +/- 0,1 mg/L en één met een Vd
van 0,5 +/- 0,1 mg/L. Hoe weet je nu of een patiënt behoort tot een van beide
populaties? Voor de dosis is dit van groot belang te weten: iemand met een Vd
van 0,5 mg/L heeft 2 x zo hoge dosis nodig dan iemand met een Vd van 0,25 mg/L.
Een ander voorbeeld:
een CF-patiënt krijgt ceftazidime, 3 gram per dag in een continu infuus. Moeten
er plasmaspiegels bepaald worden en zo ja, wat doen we met de getallen.
Van een aantal
antibiotica bepalen we plasmaspiegels, om diverse redenen: werkzaamheid,
toxiciteit niet meetbaar klinisch effect.
Waarom bepalen we
dan wel van aminoglycosiden de plasmaspiegels en niet van de anti-malaria
middelen of de anti-schimmel middelen. En als je al spiegels bepaalt, wanneer
moeten deze afgenomen worden.
In deze lezing –
en in de daarop volgende workshop – zal worden ingegaan op de volgende zaken,
waarbij enkele casus als voorbeeld gehanteerd zullen worden:
-
doel van de spiegelbepaling
-
frequentie van bepalen
-
wat is de rol van de MIC (minimum inhibiting concentration)
-
dalspiegels bepalen is in veel gevallen zinloos
-
is doseren op AUC zinvol: intermitterend versus continu doseren
maart 2003
Het
bepalen van metalen met behulp van ICP-AES
Jan
IJmker, Apotheek Academisch Ziekenhuis Groningen
Inductively
Coupled Plasma – Atomic Emission
Spectrometry (ICP) is een spectrale emissie techniek die al geruime tijd
bestaat. Een waterig monster wordt verstoven door
een glazen buis (toorts) . De toorts is geplaatst in een spoel waarop een
hoogfrequent vermogen staat (1.0 – 1.3 kW). Vanwege de voortdurende
richtingsverandering van het magnetische
veld gaan in de toorts aanwezige deeltjes steeds heftiger met elkaar botsen
waardoor de temperatuur steeds verder toeneemt. De temperatuur in het plasma is
afhankelijk van het ingestelde vermogen tussen de 6000 – 10000 oC.
Vanwege de extreem hoge temperatuur die in de kern van het plasma heerst raken
er allerlei elementen in aangeslagen of geïoniseerde toestand. Als de
deeltjesstroom het plasma verlaat
daalt de temperatuur. De elektronen
vallen terug in hun valentiebaan onder emissie van een foton met een voor dat
element en die specifieke overgang specifieke
energie (=golflengte gebied van enkele picometers breed).
De eerste ICP opstellingen hadden de afmeting van een kleine kamer om analyse
van meerdere elementen mogelijk te kunnen maken. Voor elke golflengte moest de
detector opnieuw worden ingesteld of er werd met meerdere detectoren
gelijktijdig gewerkt.
De moderne ICP beschikt over een dusdanige optiek en elektronica dat het
mogelijk is meerdere golflengten simultaan te meten.
De ICP
biedt een aantal belangrijke aantal voordelen boven de AAS
extra:
-
Het
lineaire bereik is minstens een factor
100 groter dan dat van
de AAS (kromme curve).
-
De
meetsnelheid is vergelijkbaar met een AAS –vlam.
-
De
gevoeligheid is vergelijkbaar met AAS – oven.
-
ICP
biedt de mogelijkheid tot het meten van voor AAS vreemde elementen (Jood).
-
Mogelijkheid
tot het simultaan meten van tientallen elementen (interne standaard).
-
Iedere
meting bestaat uit een geïntegreerde meting van b.v. 3 x 10 seconden
meettijd, de AAS oven heeft een meettijd van ongeveer
1 seconde (nauwkeuriger)
-
De ICP
maakt geen gebruik van (dure)lampen.
-
Carbide
vormende elementen (titaan) zijn met ICP wel te meten.
-
Insteltijd
is minimaal in vergelijking met het ombouwen van AAS-vlam naar oven en
viceversa.
Binnen
het laboratorium van de Apotheek van het AZG wordt de ICP allereerst gebruikt
voor de routinematige meting van onder andere:
-
Aluminium
in serum
-
Lood
en gelijktijdig cadmium en thallium in volbloed
-
Lithium
in serum
-
Seleen
in serum (hydride methode)
-
Kwik
in bloed en urine (koude dam methode)
-
Natrium,
kalium, calcium en magnesium in farmaceutische preparaten en grondstoffen.
-
Diverse
metalen voor de procescontrole van het PET-centrum
(Al, Fe, Mg, AG, Ce, Co, Cr, Cu, Ni,
Sn, Zn)
Daarnaast
is de ICP een handig instrument om allerlei ad-hoc problemen te kunnen oplossen.
Analytische vragen zoals silicium
in RO-water, mangaan in serum en de
analyse van allerlei metalen in lastige grondstoffen (methyleenblauw) zijn vaak relatief snel op te lossen. Al met al is binnen ons
laboratorium de ICP een waardevolle aanwinst en een uitstekende opvolger van
onze AAS apparaten.
Algemene
werking en nut van TDM bij anti-HIV middelen
D.M.
Burger, J.A.H. Droste
Apotheek/Klinische Farmacie UMC ST Radboud, Nijmegen
De
introductie van de combinatietherapie in 1996 heeft een grote doorbraak betekend
voor de behandeling van HIV-geinfecteerden. Er wordt veelal een combinatie van 3
middelen gegeven: 2 middelen uit de klasse van nucleoside reverse transcriptase
remmers (NRTRs) en 1 middel uit de klasse van proteaseremmers (PRs) of uit de
klasse van non-nucleoside reverse transcriptase remmers (NNRTRs). Een dergelijke
combinatie is in staat, mits trouw ingenomen, om jarenlang de virusreplicatie te
remmen en te zorgen voor een verbetering van de afweer. Hierdoor krijgen
patienten vrijwel geen complicaties meer van hun ziekte en leven ze langer.
De
PRs en NNRTRs zijn vanuit het oogpunt van TDM interessant. Er is een grote inter-
en intraindividuele variatie in plasmaspiegels van deze middelen; daarnaast is
in vele studies aangetoond dat de plasmaspiegel een veel betere voorspeller is
van het klinisch effect (zowel virologisch als qua bijwerkingen) dan de dosis.
Inmiddels zijn er ook vergelijkende studies uitgevoerd naar TDM vs. geen TDM,
waaronder de ATHENA studie in Nederland. Deze studies hebben aangetoond dat TDM
voor nog niet voorbehandelde patienten de uitkomst van de therapie na 1 jaar
significant verbeterd. In verschillende HIV-behandelcentra wordt daarom al TDM
aangeboden voor deze middelen. Centra die hierover (nog) niet beschikken kunnen
monsters opsturen naar een referentielab. De bepaling is opgenomen in het CTG
tarief voor de HIV behandelcentra.
Naast
het routinematig meten van bloedspiegels van PRs en NNRTRs kan het soms ook
zinvol zijn om op indicatie een spiegel aan te vragen. Voorbeelden hiervan zijn:
vermoeden van interactie, subtherapie, toxiciteit, of therapie-ontrouw.
Aangezien
de bepalingen van de PRs en NNRTRs (nog) niet beschikbaar zijn als immunoassay
dient elk laboratorium zelf een HPLC methode te ontwikkelen.
Kwaliteitsprogramma’s zoals van de KKGT laten zien dat het erg belangrijk is
om de kwaliteit extern te laten beoordelen. In de workshop in het
middagprogramma zullen details van de analyse van anti-HIV middelen worden
besproken.