Casus:
Mevrouw A (40 jaar) is reeds jaren depressief en is behandeld met diverse antidepressiva. Momenteel wordt ze al 1 maand behandeld met fluvoxamine 2 dd 100 mg. We denken eraan om lithium toe te gaan voegen. Voordat we dit willen gaan doen, willen we weten of ze de medicatie trouw slikt. Gaarne spiegelbepaling.

Samenstelling: fluvoxamine 0.174 mg/l.

Bespreking door dr. D.J. Touw:
Casus
De casus betrof een psychiatrische patiënte waarvan de voorgeschiedenis, zoals meestal het geval is, bij de aanvraag niet geheel bekend is. Bij navragen blijkt de patiënte reeds jaren een depressie in engere zin te hebben en met verschillende middelen met wisselend succes behandeld te zijn. De resultaten zijn in het verleden wel eens vertroebeld geweest door het ontbreken van therapietrouw. Momenteel gebruikt ze fluvoxamine met een redelijk succes. Zowel zij als de behandelend arts zou wel meer succes willen zien en de vraag is of dat bereikt kan worden middels dosisverhoging, lithiumadditie of over te gaan naar een ander middel.

Analytisch
Fluvoxamine is goed middels HPLC te analyseren, SP geeft vergelijkbare resultaten met RP. Er zijn geen stabiliteitsproblemen bekend met de stof. Labs 7 en 36 komen op een erg lage concentratie uit en een rekenfout lijkt hier voor de hand te liggen.

Interpretatie
De stap lithiumadditie bij een SSRI is officieel niet opgenomen in de richtlijnen voor behandeling van een depressie. Er zijn echter aanwijzingen dat lithiumadditie ook bij SSRI’s gunstige effecten heeft. Daarnaast zijn er meldingen van het optreden van serotonerge syndromen bij combinatie van lithium met een SSRI. Het definitieve antwoord op de vraag van de waarde van deze additietherapie is nog niet gegeven. Dosisverhoging bij fluvoxamine geeft een grote kans op gastrointestinale bijwerkingen en voor switchen naar een TCA zou je willen weten of de patiënte reeds eerder een TCA heeft gehad en met welk succes. De therapietrouw lijkt op basis van de spiegel in orde. Mijn advies zou zijn: eerst nog twee weken wachten, dan lithiumadditie proberen.

Vigabatrine (g-vinyl-GABA) is een nieuw anti-epilepticum voor orale toediening, dat sinds 1990 onder de merknaam Sabril® in Nederland werd geregistreerd. Het middel is ontworpen op basis van de biochemische theorie over aanvalsmechanismen bij epilepsie: de verstoring van de balans tussen exciterende neurotransmitters (met name glutamaat) en inhiberende neurotransmitters (met name gamma-aminoboterzuur, GABA). GABA wordt gesynthetiseerd uit glutamaat door de activiteit van glutaminezuur decarboxylase (GAD) in de presynaptische zenuw uiteinde. Het wordt vervolgens omgezet door GABA-aminotransferase (GABA-T) in glutamaat en succinaatsemialdehyde. De werking van vigabatrine wordt toegeschreven aan de irreversibele remming van GABA-T, waardoor een aanzienlijke toename van GABA in de hersenen optreedt. Recent werd door Leach et al (1996) aangetoond, dat vigabatrine ook een GABA-uptake remmer is. Vigabatrine wordt gegeven als racemisch mengsel van de enantiomeren, waarbij alleen de (S)-(+)- enantiomeer farmacologisch actief is. De halfwaarde tijd bedraagt 5-8 uren bij vrijwilligers.

In het kader van de TDM van vigabatrine zijn meting van vigabatrine concentraties in plasma of serum, van GABA-concentraties in plasma of liquor en meting van GABA-T activiteit in thrombocyten onderzocht.

Vooralsnog lijkt het weinig zinvol om bloedspiegels van vigabatrine te bepalen als leidraad voor een optimale dosering. Het belangrijkste argument daarvoor is, dat de optredende irreveribele remning van GABA-T aanzienlijk langer aanhoudt, dan op grond van de eliminatie snelheid van vigabatrine verwacht mag worden. De duur van het effect wordt met name bepaald door de resynthese snelheid van GABA-T in de hersenen. Daarnaast zijn er nog complicerende factoren, waardoor het tijdstip van afname zeer kritisch is: Enzym-inducerende anti-epileptica lijken het metabolisme van vigabatrine enigszins te induceren. Bij 7 patiënten tijdens chronisch gebruik van 500 mg Sabril® 2 dd. en comedicatie met enzym-inducerende farmaca vonden wij zeer korte eliminatie halfwaardetijden van gemiddeld 3,6 uur (range 2,4-4,7 uur). De R/S verhouding van de enantiomeren hangt bovendien af van de afname tijd. Bij een patiënt fluctueerde de R/S ratio tussen 1,2 en 1,8. Uiteraard is de bloedspiegel van vigabatrine wel bruikbaar om de compliance te controleren. Als vuistregel kan men hanteren, dat de gemiddelde vigabatrine spiegel, 3 uur na inname overeenkomt met de dagdosis/100 (mg/ml). Deze spiegels kunnen bij een bepaalde dosis intraïndividueel echter een factor 5-6 variëren. De analyse van vigabatrine wordt meestal uitgevoerd met HPLC en fluorescentiedetectie na derivatisering met 0-phtaaldialdehyde en een thiolverbinding. Door gebruik te maken van een chirale thiolverbinding zoals (N-acetyl-L-cysteine) kan men ook gemakkelijk de enantiomeren bepalen. Om de waarde van bloedspiegels bepaling van vigabatrine definitief te kunnen vaststellen is meer onderzoek noodzakelijk. Dit geldt zeker voor perifere biomarkers als GABA in plasma of GABA-T activiteit in thrombocyten. De GABA meting in liquor is te invasief om enige praktische betekenis te kunnen hebben.

In het kader van therapiebewaking wil ik twee aspecten van vigabatrinegebruik niet onvermeld laten. Chronisch vigabatrine gebruik geeft een daling van de serum ALAT activiteit tot minder dan 25% van de waarde voor vigabatrine toediening, waardoor een eventueel optredende leverinsufficiëntie gemaskeerd kan worden. Gebruik van vigabatrine kan leiden tot gezichtsveld beperkingen. Bij een recent onderzoek in een Nederlandse populatie van vigabatrine gebruikers kon bij 17% van de patiënten, asymptomatische gezichtsvelddefecten aangetoond worden, die onafhankelijk waren van de dosis, maar waarvan de ernst positief correleerde met de behandelingsduur. Tot minstens 8 jaar na stoppen met vigabatrine lijkt de beperking niet reversibel.

REFERENTIES

Patsalos P.N. (1999)
New antiepileptic drugs
Ann. Clin. Biochem. 36:10-19
Jung M.J. and Palfreyman M.G. (1995)
Vigabatrin: Mechanisms of action
Antiepileptic Drugs. Ed. R.H. Levy, R.H. Mattson and B.S. Meldrum: fourth edition; 903-913
Ben-Menachem E. (1995)
vigabatrin: Chemistry, absorption, distribution and elimination
Antiepileptic Drugs. Ed. R.H. Levy, R.H. Mattson and B.S. Meldrum: fourth edition; 915-923
Vermeij T.A.C. and Edelbroek P.M. (1998)
High-performance liquid chromatographic analysis of vigabatrin enantiomers
in human serum by precolumn derivatization with
0-phthaaldialdehyde-N-acetyl-L-cysteine and fluorescence detection.
Jour. of Chrom. 716: 233-238
Eke T. et al (1997)
Severe persistent visual field constriction associated with vigabatrin
BMJ. 314:180-181